Tirzepatid

Šta je tirzepatid?

Tirzepatid je sintetički peptid koji spaja delovanje dva prirodna inkretinska hormona: GIP (glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid) i GLP-1 (glukagonu-sličan peptid-1). Zbog toga se naziva „dvostruki agonist” ili „twincretin”.

Struktura mu je zasnovana na sekvenci GIP-a, sa dodatkom masne kiseline (C20) koja omogućava vezivanje za albumin i produženo delovanje, pa se dozira jednom nedeljno supkutano.

Za razliku od semaglutida, koji deluje samo na GLP-1 receptor, tirzepatid deluje na oba receptora.

Receptori i mehanizam

Tirzepatid se vezuje za GIP receptor (GIP-R) i GLP-1 receptor (GLP-1R), oba spregnuta sa G-proteinom. Aktivacija oba receptora pojačava signalni put cAMP u beta-ćelijama pankreasa i pojačava glukozno-zavisno lučenje insulina.

Molekul je dizajniran sa neuravnoteženim afinitetom — jače se vezuje za GIP receptor nego za GLP-1 receptor. Vezivanje za albumin preko masne kiseline daje mu poluvreme eliminacije od oko 5 dana.

Šta pokazuju istraživanja?

Tirzepatid je ispitivan u dva velika fazna III programa:

SURPASS — studije kod dijabetesa tipa 2, gde je poredjen sa placebom, semaglutidom i insulinom.

SURMOUNT — studije kod gojaznosti bez dijabetesa.

U studiji SURMOUNT-1, učesnici na najvišoj dozi tirzepatida (15 mg nedeljno) postizali su prosečno smanjenje telesne težine od oko 20–22% tokom 72 nedelje, što je među najvišim vrednostima zabeleženim u ovoj klasi lekova.

U programu SURPASS tirzepatid je snižavao HbA1c više od semaglutida u direktnom poređenju (SURPASS-2).

Klinički dokazi

Dokazi za tirzepatid su humani klinički dokazi najvišeg nivoa (veliki randomizovani, dvostruko slepi fazni III programi):

Dokazano snižavanje HbA1c kod dijabetesa tipa 2.

Dokazano izraženo smanjenje telesne težine kod gojaznosti.

Odobren i za lečenje umerene do teške opstruktivne apneje u snu kod odraslih sa gojaznošću (na osnovu programa SURMOUNT-OSA).

Šta je dokazano, a šta nije?

Dokazano (kod ljudi):

Snižavanje šećera u krvi kod dijabetesa tipa 2.

Značajno smanjenje telesne težine.

Poboljšanje opstruktivne apneje u snu kod gojaznih.

Nije potvrđeno / oprez:

Dugoročno održavanje težine nakon prekida terapije — nakon prestanka lek se deo izgubljene težine često vraća.

Tirzepatid u odnosu na slične molekule

Semaglutid — samo GLP-1 agonist; tirzepatid u poređenju daje veće smanjenje težine.

Retatrutid — istraživački trostruki agonist (dodaje glukagonski receptor).

Survodutid — istraživački dvostruki GLP-1/glukagon agonist.

CagriSema — kombinacija semaglutida i cagrilintida.